Dupilumab lindert eosinophile Ösophagitis

Der Antikörper Dupilumab, der durch die Blockade des Rezeptors von Interleukin 4 und 13 eine Typ-2-Inflammation vermindert, hat in einer Phase-3-Studie die histologischen Störungen einer eosinophilen Ösophagitis beseitigt und die Symptome der Patienten gelindert. Die im New England Journal of Medicine (2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2205982) publizierten Ergebnisse haben in den USA bereits zu einer Erweiterung der Zulassung geführt, die für Europa in Kürze erwartet wird.

Die eosinophile Ösophagitis, die erstmals in den 1970er-Jahren beschrieben wurde, hat sich in den west­lichen Ländern zu einer häufigen Erkrankung entwickelt mit einer Prävalenz von bis zu 1 zu 3.000.

Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch eine chronische Entzündung des Ösophagus mit einer auffälligen Infil­tration von eosinophilen Granulozyten in der Schleimhaut, was auf eine Typ-2-Inflammation hinweist. Das Leitsymptom ist eine Dysphagie infolge einer zunehmenden narbigen Verengung des Ösophagus, die die Le­bensqualität herabsetzt und im fortgeschrittenen Stadium mechanische Dilatationen des Ösophagus not­wendig machen.

Die Behandlung besteht zunächst in der Elimination von Nahrungsmitteln, die die allergischen Reaktionen in der Schleimhaut fördern könnten. Als Medikamente werden derzeit topische Steroide (Budesonid-Tabletten) oder Protonenpumpenhemmer (PPI) eingesetzt, die allerdings nur bei einem Teil der Patienten wirksam sind und das Fortschreiten der entzündlichen Zerstörungen nicht aufhalten kцnnen.

Eine neue Therapieoption besteht in der subkutane Gabe des Antikörpers Dupilumab, der durch die Blockade eines gemeinsamen Rezeptorbestandteils die Wirkung von Interleukin 4 und 13 stoppt, die an der Typ-2-Inflammation beteiligt sind. Dupilumab hat sich bereits in der Behandlung von Asthma, atopischer Derma­titis und chronischer Rhinosinusitis mit Nasenpolypen bewдhrt. In diesen Indikationen ist Dupilumab als Dupixent zugelassen.

In einer internationalen Phase 3-Studie (deutsche Beteiligung Hannover, Magdeburg, Mьnchen) hat der Hersteller prьfen lassen, ob Dupilumab die Entzündungsreaktion bei der eosinophilen Ösophagitis hemmen und die Symptome lindern kann.

Die beiden primären Endpunkte waren ein Rückgang der Eosinophilie in einer Schleimhautbiopsie und die Veränderungen in einem „Dysphagia Symptom Questionnaire“ (DSQ). Er bewertet die Symptome mit 0 bis 84 Punkten, wobei höhere Werte eine häufigere oder schwerere Dysphagie anzeigen.

Im Teil A der Studie erhielten 42 Patienten ьber 24 Wochen 1-mal wöchentlich eine subkutane Injektion mit 300 mg Dupilumab oder Placebo. Im Teil B wurde eine 2. Gruppe von 240 Patienten entweder wöchent­lich oder alle 2 Wochen subkutan mit 300 mg Dupilumab oder mit Placebo behandelt.

Wie Evan Dellon von der University of North Carolina School of Medicine in Chapel Hill und Mitarbeiter be­richten, erreichten im Teil A der Studie 25 von 42 Patienten (60 %) eine histologische Remission gegenüber 2 von 39 Patienten (5 %) in der Placebo-Gruppe. Die Differenz von 55 %-Punkten war mit einen 95-%-Konfidenzintervall von 40 bis 71 %-Punkten signifikant.
Im Teil B erreichten unter den wöchentlichen subkutanen Dupilumab-Injektionen 47 von 80 Patienten (59 %) eine histologische Remission. Bei der Gabe im 2-Wochen-Intervall waren es 49 von 81 Patienten (60 %). Die Vorteile gegenüber der Placebogruppe, wo 5 von 79 Patienten (6 %) eine histologische Remission erzielten, waren erneut signifikant mit 54 %-Punkten (41 bis 66 %-Punkten) beziehungsweise 56 %-Punkten (43 bis 69 %-Punkten).
Die Auswirkungen auf die histologischen Veränderungen waren mithin bei beiden Dosierungen gleich. Im Symptomscore DSQ war dagegen ein signifikanter Vorteil nur bei einer wöchentlichen Gabe erkennbar:
Im Teil A der Studie kam es zu einer Verbesserung um 21,92 Punkte gegenüber einer Verbesserung um 9,60 Punkten in der Placebogruppe (Differenz 12,32; 5,54-19,11 Punkte). Im Teil B der Studie besserte sich der Score in der Dupilumab-Gruppe um 23,78 Punkte versus 13,86 Punkten in der Placebogruppe (Differenz 9,92; 5,02 bis 14,81).
Bei der Gabe im 2-wöchigen Intervall war kein signifikanter Vorteil für Dupilumab erkennbar: Die Verbes­serung in der Dupilumab-Gruppe war mit 14,37 Punkten nicht besser als in der Placebogruppe mit 13,86 Punkten. Ein Grund für die Diskrepanz zwischen den histologischen Veränderungen und den Symptomen ist laut Dellon nicht erkennbar.

Die Verträglichkeit von Dupilumab entsprach den Erfahrungen aus den früheren Studien zu anderen Indika­tionen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Injektionsstelle, Infektionen der oberen Atemwege, Gelenkschmerzen und Herpes-Virusinfektionen.
Der fehlende Vorteil im DSQ hat dazu geführt, dass Dupixent in den USA bei der eosinophilen Ösophagitis nur zur wöchentlichen Anwendung zugelassen ist. Bei den anderen Indikationen erfolgen die Injektionen im Abstand von 2 oder auch 4 Wochen.
Die Zulassung ist bei der eosinophilen Ösophagitis auf Erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Jahren mit einem Kцrpergewicht von mindestens 40 kg beschränkt.

Der Hersteller hat die Zulassung auch in Europa beantragt. Der Ausschuss für Humanarzneimittel der EMA hat kürzlich eine positive Empfehlung abgegeben. Mit einer endgültigen Entscheidung wird in den kommenden Monaten gerechnet.
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